Medical treatments

— Більш тривалі початкові судоми пов'язані з вищими шансами на ремісію

Тривалі судоми під час першого сеансу електросудомної терапії (ЕСТ) були пов'язані з більшою ймовірністю ремісії у пацієнтів із великим депресивним розладом, згідно з дослідженням великої когорти.

В аналізі з урахуванням коригуючих факторів, у пацієнтів, які мали початкову тривалість судом щонайменше 30 секунд, шанси досягнення ремісії були вдвічі вищими, порівняно з тими, у кого судоми тривали менше 20 секунд, повідомила команда на чолі з доктором медицини й філософії Акселем Норденшельдом із лікарні Університету Еребру у Швеції у журналі JAMA Network Open.

"Це одне з найбільших досліджень, що демонструє кореляцію між тривалістю судом і ремісією при великому депресивному розладі після ЕСТ, наскільки нам відомо. Тривалість судом може слугувати індикатором адекватності лікування," зауважили автори.

Серед майже 7 000 пацієнтів, що пройшли ЕСТ для лікування депресії, близько 39,3% досягли ремісії протягом одного тижня після терапії.

ЕСТ, яка в основному використовується для лікування тяжкої депресії, спрямована на те, щоб викликати терапевтичні судоми, проте оптимальна тривалість судом довго обговорюється. Хоча судоми тривалістю менше 20 секунд зазвичай вважаються недостатніми, ті, що тривають понад 120–180 секунд, можуть збільшувати ризик побічних ефектів.

Найвищі показники ремісії були виявлені у пацієнтів із початковою тривалістю судом від 60 до 69 секунд. Однак будь-яка судома тривалістю 20 секунд або більше була асоційована із значно кращими шансами на ремісію, порівняно з тими, у кого судоми тривали менше 20 секунд:

• 20-29 секунд: aOR 1.56 (95% ДІ 1.16-2.09)
• 30-39 секунд: aOR 2.09 (95% ДІ 1.58-2.77)
• 40-49 секунд: aOR 2.23 (95% ДІ 1.69-2.95)
• 50-59 секунд: aOR 2.45 (95% ДІ 1.85-3.25)
• 60-69 секунд: aOR 2.52 (95% ДІ 1.88-3.39)
• ≥70 секунд: aOR 2.45 (95% ДІ 1.84-3.28)

У коментарі, опублікованому разом із дослідженням, доктор медицини та філософії Джеймс Лучареллі з Массачусетської університетської лікарні закликав до обережної інтерпретації цих результатів, зазначаючи, що моделі зосереджувались лише на тривалості початкових судом, а не на всьому курсі ЕСТ.

Медіанне число сеансів ЕСТ склало сім серед пацієнтів, які досягли ремісії, порівняно з вісьмома сеансами у тих, хто її не досяг.

"Навіть з початковою тривалістю судом менше 20 секунд, рівень ремісії все одно становив 27.2%. Це значно вище, ніж показники, досягнуті за допомогою фармакотерапії серед пацієнтів, стійких до лікування," зауважив Лучареллі. Він наголосив, що коротка початкова судома не повинна змушувати клініцистів передчасно припиняти ЕСТ.

"Перший сеанс ЕСТ, особливо при використанні правостороннього одностороннього розміщення електродів, як це було зроблено в цьому дослідженні, є унікальним і відрізняється від наступних сеансів. Він допомагає встановити поріг судом для конкретного пацієнта, даючи можливість наступним сеансам перевищити цей поріг," пояснив він.

Дослідницька команда також виявила інші чинники, що впливають на тривалість судом. Наприклад, пацієнти, які приймали протисудомні препарати, зазвичай мали коротші судоми й нижчі показники ремісії.

Ймовірність ремісії після ЕСТ була статистично нижчою у тих, хто приймав наступні препарати:

• Ламотриджин (Lamictal): aOR 0.67 (95% ДІ 0.53-0.84)
• Бензоазепіни: aOR 0.76 (95% ДІ 0.69-0.84)
• Інші протисудомні: aOR 0.53 (95% ДІ 0.42-0.66)

"Оскільки протисудомні препарати протидіють судомам, логічно, що вони можуть знижувати ефективність ЕСТ. Однак, це досі є поширеною практикою використовувати обидва одночасно," заявив Норденшельд MedPage Today, закликаючи бути обачними при комбінуванні цих двох методів лікування депресії у пацієнтів без епілепсії.

За словами Лучареллі, це відкриття є "одним із найбільш практично значущих для лікарів, які застосовують ЕСТ," припускаючи, що поступове зниження протисудомних препаратів може покращити результати у пацієнтів.

При цьому використання антидепресантів, літію та антипсихотиків не мало значущого впливу на рівні ремісії.

Цікаво, що триваліші судоми не завжди були пов'язані з кращими результатами; пацієнти, які отримували більше електричних зарядів, мали коротші судоми (β коефіцієнт -3.32, P<0.001), але кращі показники ремісії (aOR 1.15, 95% ДІ 1.04-1.28).

Тип анестетика також впливав на результати ремісії. Тіопентал був пов'язаний з тривалішими судомами, але нижчими рівнями ремісії порівняно з пропофолом (β коефіцієнт 2.49, P<0.001), тоді як пропофол асоціювався з кращими результатами ремісії (aOR 0.87, 95% ДІ 0.79-0.97).

Крім того, пацієнти, яким вводили більш високі дози анестетиків, мали знижену ймовірність ремісії (aOR 0.84, 95% ДІ 0.76-0.94), що спонукало Норденшельда рекомендувати лікарям уникати перевищення необхідної дози як пропофолу, так і тіопенталу.

Вік також відігравав роль. "Старші пацієнти зазвичай мають коротші судоми, проте вони частіше мають більше полегшення симптомів порівняно з молодшими пацієнтами із тривалішими судомами," зазначив Норденшельд.

Дослідження аналізувало дані з Національного шведського реєстру якості ЕСТ, зібрані у пацієнтів, які лікувалися від уніполярного великого депресивного розладу в лікарнях Швеції з січня 2012 року по грудень 2019 року. Середній вік пацієнтів складав 55 років, і приблизно 60% учасників були жінками.

Пацієнтам вводили або пропофол (1-1.5 мг/кг), або тіопентал (2-4 мг/кг), а також сукцинілхолін (0.5-1 мг/кг) як м'язовий релаксант. Індивідуальні налаштування амплітуди пульсу, частоти і заряду були застосовані. Ремісія вимірювалася за допомогою шкали рейтингів депресії Монтгомері-Асберг (MADRS-S), зазвичай протягом одного тижня після останнього сеансу лікування.

Однак серед обмежень дослідження варто зазначити невизначеність того, чи триваліші судоми безпосередньо призвели до поліпшення результатів, та можливі контрольні фактори, такі як тривалість застосування антидепресантів. Крім того, такі змінні, як інтенсивність або генералізація судом, також можуть впливати на антидепресивні ефекти ЕСТ. Оскільки дослідження зосереджувалося виключно на односторонньому розміщенні електродів, результати можуть відрізнятися для білатерального розміщення та потребують додаткової перевірки.

Відмови від відповідальності

Дослідження отримало фінансування від Регіону Еребру та фонду Нюкельфонден при лікарні Університету Еребру.

Норденшельд повідомив про отримання грантів від обох організацій під час дослідження. Співавтори розкрили зв'язки із Шведською дослідницькою радою, Шведським мозковим фондом, Шведським урядом, компаніями Lundbeck Pharmaceuticals, Janssen-Cilag та фондом Осмонд.

Лучареллі повідомив про зв'язки з Національними інститутами здоров'я, Гарвардською медичною школою, фондом досліджень Прадера-Віллі та Revival Therapeutics.

Основне джерело
JAMA Network Open

Посилання: Гілвінг К та ін. "Тривалість судом та електросудомна терапія при великому депресивному розладі." JAMA Network Open 2024; DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2024.22738.

Додаткове джерело
JAMA Network Open

Посилання: Лучареллі Дж. "Розкриття важливості тривалості судом в електросудомній терапії." JAMA Network Open 2024; DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2024.22693.

— Численні ветерани повідомляють про серйозні проблеми зі здоров’ям, багато з яких пов’язані з впливом радіації

Відомий комік і активіст Джон Стюарт закликає адміністрацію Байдена виправити недогляд у масштабному законопроєкті PACT Act про надання допомоги ветеранам, який не охопив американських солдатів, які були першими респондентами після 11 вересня і пізніше захворіли, перебуваючи на базі, яка була сильно забруднена радіацією.

У місяці після терактів 11 вересня американські сили спеціальних операцій були розгорнуті на авіабазі Карші-Ханабад (К2) в Узбекистані приблизно через три тижні після трагедії. К2, колишня радянська військова база, використовувалася військами США для початку ударів по опорних пунктах Талібану на ранніх етапах війни в Афганістані. База була завалена токсичними залишками зброї радянського періоду, включаючи уламки ракет, зруйновані бункери та сліди високорадіоактивного уранового порошку, згідно із записами, переглянутими агентством Associated Press (AP).

Джерело і причина присутності уранового порошку досі залишаються невідомими, але це викликає значні занепокоєння у багатьох ветеранів, які служили на К2. За роки тисячі ветеранів К2 відчули рідкісні та складні проблеми зі здоров’ям, деякі з яких безпосередньо пов’язані з впливом радіації, що викликає ще більше тривоги.

«Уявіть, що вас закріпили на кухні з серіалу “Пуститися берега”,» сказав Стюарт AP. «Ці солдати були занурені в токсичний коктейль, з вибуховими залишками та місцем, забрудненим ядерною радіацією».

Хоча закон PACT Act, підписаний президентом Байденом у 2022 році, вирішує численні проблеми зі здоров’ям для ветеранів К2, він явно не охоплює вплив радіації на К2.

Незважаючи на повторні запити Міністерства у справах ветеранів (VA) про допомогу протягом багатьох років, жодних рішучих дій не було вжито. VA заявило, що вони досі розслідують проблему радіації і очікують додаткової інформації від Пентагону, перш ніж вирішити, чи поширюватиме охоплення на ветеранів К2, постраждалих від радіації.

Речник VA Терренс Гейс наголосив, що будь-які умови, визнані VA, мають бути обґрунтовані міцними фактичними доказами.

Незважаючи на те, що минуло більше двох десятиліть з моменту, коли солдати вперше прибули на К2, ветерани продовжують стикатися з відмовами у розгляді претензій — відмовами, які закон PACT Act мав вирішити.

Інформація, отримана AP, показує тривожні результати: рівні уранової радіації в ґрунті К2 перевищують природні рівні більше ніж у 40 000 разів, за даними експерта з ядерного синтезу, доктора фізичних наук Арджуна Махіджані, президента Інституту енергетичних і екологічних досліджень. Забруднення було настільки значним, що навіть у менш небезпечній формі — збіднений уран — результати все одно перевищували природні рівні до 24 000 разів. Крім того, випробування якості повітря показали результати, що були на 30–100 разів вищі від норми.

Махіджані пояснив, що будь-яка людина без захисного спорядження вдихала б небезпечні рівні радіації, коли частинки пилу піднімалися в повітря, особливо під час таких дій, як риття траншей або переміщення ґрунту на території.

Колишній сержант армії Меттью Ніколз, який був частиною екологічної команди охорони здоров’я, відправленої в листопаді 2001 року для оцінки умов на К2, став одним із перших, хто виявив радіоактивні сліди. Команді було наказано зібрати зразки після того, як місцеві узбецькі працівники, які прибирали територію для прибуття американських військ, захворіли з такими симптомами, як нудота, головний біль та блювання.

Досліджуючи зруйновані бункери навколо бази, команда Ніколза знайшла жовтуватий порошок і грудки, розкидані по ґрунту, а також маленькі каністри, з яких витікало більше загадкового порошку. За словами Ніколза, коли їхній лічильник Гейгера виявив радіацію, звук швидко змінювався з тихого клацання на звук, схожий на швидке розкручування волосіні на рибальській котушці.

«Радіоактивні матеріали були повсюди», зазначив Ніколз, а фотографії, отримані AP, показали, як його команда збирає радіоактивне сміття.

Хоча медична команда повідомила про вибухові знахідки, військові класифікували карту забруднення бази, на якій позначено ділянку з «забрудненням збагаченим ураном» для запобігання розміщення наметів у цій зоні. Хоча були вжиті запобіжні заходи, кілька насипів і розширень бази призвели до того, що намети були зведені небезпечно близько до забрудненого ґрунту.

Махіджані додав, що вплив урану має руйнівні довгострокові наслідки, такі як ураження нирок, підвищений ризик раку кісток і негативний вплив на вагітність, оскільки уран може проникати через плаценту. Він посилався на свій досвід роботи з «атомними ветеранами», постраждалими від ядерних випробувань у Бікіні-Атолі в 1940-х роках.

«Уран накопичується в кістках», наголосив Махіджані.

Незважаючи на приголомшливі результати досліджень радіації, американські війська продовжували працювати на К2 ще чотири роки. За цей час база перетворилася на велике наметове містечко, яке регулярно страждало від сильних вітрів і дощів, що підіймали токсичні залишки. Більше 15 000 військовослужбовців пройшли через К2 з 2001 по 2005 рік, коли сили США нарешті покинули базу.

З часу ухвалення PACT Act колишній армійський штаб-сержант Марк Джексон, який служив на К2, стикається з численними медичними проблемами. Йому зараз діагностовано важкий остеопороз, один із яєчок був видалений, а також повна резекція щитоподібної залози. Проте, незважаючи на PACT Act, жодна з його нещодавніх медичних претензій не була покрита Міністерством у справах ветеранів. Джексон разом зі Стюартом поїде до Вашингтона, щоб закликати VA до швидших дій.

Гейс запевнив, що VA проводить «інтенсивні дослідження» для визначення наслідків впливу радіації, одночасно аналізуючи претензії, висунуті ветеранами К2. «Ми ставимося до цього питання з великою терміновістю», додав він.

Пентагон у своєму пізньому заяві у понеділок стверджував, що його дослідження не вказували на наявність збагаченого урану на К2. Однак агентство заявило, що переглядає дані, зібрані ветеранами К2.

VA також не має повних статистичних даних про кількість хворих ветеранів К2, через що спільнота самостійно збирає власні дані. Організація ветеранів К2 зв’язалася приблизно з 5000 своїх членів. З них понад 1500 повідомили про захворювання, пов’язані з їхнім перебуванням на К2, включаючи рак, неврологічні захворювання, проблеми з репродуктивною системою, вроджені вади та захворювання кісток, за словами волонтера-адвоката Наталі Уайт. Її чоловік, технічний сержант Клейтон Уайт, помер у віці 41 року після боротьби з безліччю проблем зі здоров’ям, від великих судом до ниркової недостатності, після того як він був відправлений на К2 незабаром після 11 вересня.

Стюарт, який доклав величезних зусиль, щоб відстоювати права перших респондентів 11 вересня та ветеранів Іраку та Афганістану, зазначив, що хоча PACT Act представляє «значний крок уперед», незначна правка міністра у справах ветеранів Деніса Макдоно може закрити прогалину в охопленні для ветеранів, які зазнали впливу радіації на К2.

Однак час минає, сказав Стюарт.

«Найболючіша частина? Ветерани у найважчі моменти свого життя опиняються в системі, яка, здається, бореться з ними, а не допомагає,» наголосив Стюарт. «Я не можу зрозуміти, чому це так влаштовано, але багато хто застряг у невблаганній боротьбі просто за те, щоб отримати медичну допомогу та пільги, які їм по праву належать».

— Потенціал тривалих відповідей з альтернативною антиген-цільовою терапією

Новий перспективний метод лікування, націлений на інший антиген, продемонстрував успіх серед пацієнтів із великоклітинною B-клітинною лімфомою, які раніше зазнавали рецидиву після отримання терапії CAR Т-клітинами, спрямованими на CD19 (CAR19), згідно з результатами дослідження фази I для виявлення доз.

У дослідженні взяли участь 38 пацієнтів, які не відповіли на CAR19 і досягли 68% загальної відповіді та 53% повної відповіді після лікування аутологічною терапією CAR Т-клітинами, спрямованими на CD22 (CAR22). Середня тривалість відповіді склала 27,8 місяців, повідомив доктор Метью Дж. Френк зі Стенфордського університету та його колеги.

"Хоча ці результати є багатообіцяючими, важливо пам’ятати, що це було дослідження першої фази, спрямоване на визначення відповідних доз," зазначили члени дослідницької групи в публікації в The Lancet. Вони також підкреслили, що ці результати надають важливі попередні докази того, що CAR22 може забезпечити позитивні результати для пацієнтів, які зазнали рецидиву після терапії CAR19, тим самим позиціонуючи його як потенційний новий стандарт лікування в таких випадках.

Коментуючи ці висновки, Марія-Луїза Шуберт, MSc, і доктор Петер Дргер з Університету Гейдельберга заявили, що результати "насправді можуть змінити клінічну практику". Проте вони наголосили на необхідності проведення більш масштабних досліджень для підтвердження як безпеки, так і ефективності терапії CAR22 за межами Стенфорду, із залученням більш різноманітних груп пацієнтів.

Наразі триває багатоцентрове дослідження оцінки терапії CAR22 у пацієнтів із великоклітинною B-клітинною лімфомою, які зазнали рецидиву після терапії CAR19.

Cпрямована на CD19 терапія CAR Т-клітинами—такі як аксікабтаген цилолеуцель (Yescarta), лісокабтаген маралеуцель (Breyanzi) і тізагенлеклеуцель (Kymriah)—призвела до тривалих відповідей у 30%-50% пацієнтів із рецидивуючою або резистентною великоклітинною B-клітинною лімфомою. Однак для тих, хто зазнає рецидиву після терапії CAR19, перспективи залишаються складними зі середньою загальною тривалістю виживання близько 6 місяців на час проведення цього дослідження.

Це підкреслює критично важливу потребу в нових методах лікування для пацієнтів, які зазнали рецидиву після терапії CAR Т-клітинами.

У рамках відкритого дослідження, проведеного у Стенфорді, пацієнтам віком від 18 років, які зазнали рецидиву після терапії CAR19 або мали CD19-негативну великоклітинну B-клітинну лімфому, вводили CAR22 дозою в 1 мільйон і 3 мільйони CAR22-позитивних клітин на кілограм маси тіла.

З 40 пацієнтів, які пройшли процедуру лейкаферезу, CAR22 було успішно виготовлено для 38. Середній вік пацієнтів становив 65 років, і майже половина були жінками (45%). У більшості пацієнтів (84%) спостерігався підвищений рівень лактатдегідрогенази до початку лікування, у 97% зафіксовано рецидив після терапії CAR19, і майже третина пацієнтів мала резистентне захворювання. У середньому пацієнти пройшли чотири попередні лінії терапії.

У дослідженні було визначено, що максимальна переносима доза становила 1 мільйон CAR22-позитивних Т-клітин на кілограм маси тіла. Серед 29 пацієнтів на цьому рівні дози жодні не зазнали дозообмежуючих токсичностей або форм CRS (синдрому вивільнення цитокінів), ICANS (синдром нейротоксичності, пов'язаний з іму/eальними клітинами) або IEC-HS (гемофагоцитарний синдром, подібний до того, що асоціюється з іму/eальними клітинами).

Середня тривалість без прогресування захворювання для всіх учасників склала 3,0 місяці (95% ДІ, 1,8- NE), а середня загальна тривалість виживання— 14,1 місяця (95% ДІ, 9,1 - NE).

При найбільш переносимій дозі, 12-місячна загальна виживаність становила 57%, а 2-річна виживаність— 52%. Дослідники зазначили, що це "яскраво контрастує" із середньою тривалістю виживання всього 6 місяців, яка спостерігалася у пацієнтів, що зазнали рецидиву після терапії CAR19. Проте пацієнти, які не досягли повної відповіді на CAR22, мали гірші довгострокові результати, що подібно до спостережень після рецидиву після терапії CAR19.

Найпоширеніші побічні ефекти 3 ступеня або вище носили гематологічний характер, зокрема нейтропенія спостерігалася у всіх пацієнтів (100%), анемія (61%) та тромбоцитопенія (63%). У більшості пацієнтів відновлення до менш тяжких рівнів цитопенії відбулося протягом перших 60 днів після інфузії.

Інфекції спостерігалися у 42% пацієнтів (16 із 38), причому лише дві досягли ступеня 3 за тяжкістю.

"Важливо, що при максимальній переносимій дозі жоден із пацієнтів не зазнав CRS, ICANS чи IEC-HS 3 ступеня або вище," зазначає команда дослідників. "Крім того, випадки ICANS були помітно рідкими та зазвичай вирішувалися протягом дня в більшості випадків, що значно відрізняється від того, що зазвичай спостерігається при терапії CAR19."

Шуберт і Дргер у своєму супровідному редакційному коментарі виокремили кілька цікавих напрямків для майбутніх досліджень CAR22, зокрема його потенційну роль на ранніх стадіях лікування, для пацієнтів, які ще не отримували терапію CAR Т-клітинами, та його синергію з іншими іму/eальними терапіями. Вони також висловили зацікавленість щодо розуміння того, чому CAR22 демонструє кращі результати, ніж інші CAR Т-клітинні терапії, спрямовані на CD22.

Розкриття інформації

Це дослідження було профінансоване Національним інститутом раку, Національними інститутами здоров’я, Стенфордським інститутом раку, Лейкемічним і Лімфомічним товариством, Інститутом іму/eальної терапії раку Паркера, Lymph & Co та Європейською асоціацією гематології.

Доктор Френк повідомляє про консультування для Kite Pharma-Gilead, Adaptive Biotechnologies та Cargo Therapeutics; він також отримує фінансову підтримку для досліджень від Kite-Pharma-Gilead, Allogene Therapeutics, Cargo Therapeutics та Adaptive Biotechnologies і є членом ради з моніторингу безпеки даних Fate Therapeutics.

Кілька співавторів також розкрили зв'язки з індустрією.

Шуберт був консультантом Gilead і Takeda та отримував підтримку для участі в заходах від Janssen і Sobi. Дргер консультує AbbVie, AstraZeneca, BeiGene, BMS, Gilead та Miltenyi (усі до установи) і є учасником спікерських бюро кількох компаній (усі до установи).

Основне джерело:
The Lancet
Джерело: Френк MJ та ін. "Терапія CAR-Т-клітинами, спрямована на CD22, для великоклітинних В-клітинних лімфом, які прогресують після терапії CAR-Т-клітинам проти CD19: дослідження першої фази". The Lancet, 2024. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00746-3.

Додаткове джерело:
The Lancet
Джерело: Шуберт M-L та Дргер P. "Терапія CAR-Т-клітинами, спрямованими на CD22: нова надія для пацієнтів із великоклітинною B-клітинною лімфомою". The Lancet, 2024. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00815-8.

Генна терапія, застосована для обох вух у дітей з DFNB9, показує покращені результати, включаючи поліпшену локалізацію звуку та слух у шумних умовах

КЛЮЧОВІ МОМЕНТИ

БОСТОН (5 червня 2024) — Прорив у генній терапії, спрямований на генетичну форму глухоти, продемонстрував відновлення слухової функції у п'ятьох дітей, які отримали лікування для обох вух. Ці діти показали значні покращення в розпізнаванні мови та здатності визначати місцезнаходження звуків. Ця двобічна генна терапія — вперше застосована в клінічній практиці — показала додаткові переваги порівняно з попередньою фазою, де лікували лише одне вухо. Спільне дослідження проводили вчені з Mass Eye and Ear, частини мережі охорони здоров'я Mass General Brigham, та Очного і ЛОР-лікарні Фуданьського університету в Шанхаї, і результати були опубліковані 5 червня в Nature Medicine.

“Це надзвичайні результати,” зазначив Чжен-Ї Чень, DPhil, співавтор дослідження та асоційований науковець Eaton-Peabody Laboratories у Mass Eye and Ear. “Ми спостерігали вражаючі покращення слухових здібностей у дітей, і останнє дослідження підкреслює додаткову перевагу лікування обох вух для кращої локалізації звуків і покращеного розуміння мовлення в складних умовах.”

Дослідницька команда завжди планувала лікувати обидва вуха, щоб забезпечити дітям здатність чути звуки більш природньо в тривимірному просторі — важливий навик для повсякденних завдань, таких як спілкування та водіння автомобіля.

“Відновлюючи слух в обох вухах, ми значно підсилюємо переваги відновлення,” сказав головний автор дослідження Їлай Шу, MD, PhD, професор і директор Центру діагностики та лікування генетичної втрати слуху в Очній і ЛОР-лікарні Фуданьського університету. “Ці обнадійливі результати значно підтримують необхідність більш масштабних міжнародних досліджень.”

У світі понад 430 мільйонів людей страждають на тривалу втрату слуху, з яких 26 мільйонів мають вроджену глухоту. Генетичні причини становлять до 60% дитячої глухоти. DFNB9, генетична форма втрати слуху, викликана мутаціями в гені OTOF, що призводить до недостатнього вироблення отоферліну — білка, що є ключовим для слухових і нейронних процесів.

Це дослідження представляє перше клінічне випробування, що використовує двобічну генну терапію для лікування DFNB9. Воно надає проміжне оцінювання п'яти дітей, яких спостерігали протягом 13 або 26 тижнів в Очній і ЛОР-лікарні Фуданьського університету. Шу ввів функціональні гени OTOF за допомогою вірусу, асоційованого з адено (AAV), у внутрішнє вухо пацієнтів через мінімально інвазивну процедуру. Перше двобічне лікування відбулося в липні 2023 року. Хоча було зафіксовано 36 побічних подій під час подальшої спостережної фази, не було зареєстровано серйозної токсичності чи ускладнень, що обмежують дозу. У всіх п'ятьох дітей було відновлено слух в обох вухах, і вони продемонстрували значне покращення в розпізнаванні мовлення та локалізації звуків. Двоє дітей навіть розвинули нове зацікавлення до музики, і їх було помічено на відео, де вони танцюють під музику. Випробування триває, і учасники продовжують перебувати під наглядом.

Раніше, у 2022 році, ця команда дослідників успішно ввела першу у світі генну терапію для DFNB9, лікувавши одне вухо у шістьох дітей з Китаю. Це випробування, опубліковане в The Lancet у січні 2024 року, показало поліпшення слуху та мовлення у п'яти з шести учасників. Шу вперше представив ці результати під час 30-го Конгресу Європейського товариства генної та клітинної терапії в Брюсселі в жовтні 2023 року, що стало першим звітом про генну терапію, яка відновила слух.

“Ці останні результати підтверджують попередні висновки і ознаменовують важливий крок вперед у генній терапії спадкової втрати слуху,” сказав Шу. Колишній постдокторант під керівництвом Чжена-Ї Чена в Mass Eye and Ear, Шу підтримує десятирічну співпрацю з Ченом після повернення до Шанхаю.

“Наше дослідження підтримує лікування обох вух у дітей з DFNB9 і відкриває можливості для застосування цього підходу і для інших генетичних чи негентетичних форм втрати слуху,” додав Чен, який також обіймає посаду асоційованого професора отоларингології–голови та шиї в Гарвардській медичній школі. “Наша кінцева мета — відновити слух, незалежно від причини втрати слуху.”

На сьогодні немає фармацевтичного рішення для спадкової глухоти, що відкриває шлях для нових терапій, таких як генні терапії.

Інститут генної та клітинної терапії Mass General Brigham відіграє важливу роль у перетворенні наукових відкриттів у клінічні дослідження. Чен та його колеги тісно співпрацюють з інститутом для розробки виробничих платформ і векторів, які відповідають нормативним стандартам, що полегшує розширення таких терапій для інших генів у майбутньому.

Дослідники наголошують на необхідності подальших досліджень для оптимізації цієї терапії. Двобічна генна терапія є складнішою порівняно з одно-сторонньою через подвоєння часу операції для обох вух. Імунна система також може реагувати інтенсивніше через вищий вірусний навантаження від введення подвійних доз AAV, що може підвищити ризик побічних реакцій. Надалі потрібні будуть більші групи пацієнтів та довші періоди спостереження. Порівняння з кохлеарними імплантами в ширших рандомізованих випробуваннях також надасть цінну інформацію.

Примітка: Кайю Гао працює в Shanghai Refreshgene Therapeutics Co., Ltd. Чжен-Ї Чен є співзасновником Salubritas Therapeutics. Інші автори не мають конфліктів інтересів.

Фінансування: Це дослідження фінансувалося Національним фондом природничих наук Китаю, Національної ключової програми R&D Китаю, кількома установами Шанхаю, включаючи Комісію з науки і техніки та Муніципальну комісію охорони здоров’я, Фуданьським університетом та Shanghai Refreshgene Therapeutics Co., Ltd. Чжен-Ї Чен отримав додаткове фінансування від фонду Інес і Фредріка Йеттса.

Посилання: Wang, H., et al. “Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results.” Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-024-03023-5.

###

Про Mass Eye and Ear

Заснована в 1824 році, Massachussets Eye and Ear є міжнародним лідером в охороні здоров’я та дослідженнях у галузі офтальмології та отоларингології (ЛОР). Як навчальна лікарня Гарвардської медичної школи та частина Mass General Brigham, ця установа надає передові методи лікування захворювань очей, вух, носа, горла, голови та шиї. У Mass Eye and Ear знаходиться найбільша у світі група дослідників слуху та зору, і науковці установи прагнуть розкрити причини сенсорних порушень і розробити нові методи лікування. У рейтингу U.S. News & World Report 2023–2024 Mass Eye and Ear зайняла 4-те місце в офтальмології та 7-ме у ЛОР-лікуванні. Для отримання додаткової інформації відвідайте Focus blog або слідкуйте за ними на Instagram, Twitter і Facebook.

Журнал:

Nature Medicine

DOI:

10.1038/s41591-024-03023-5

Дизайн дослідження:

Рандомізоване контрольоване/клінічне дослідження

Область дослідження:

Люди

Назва статті:

Двобічна генна терапія у дітей з аутосомно-рецесивною глухотою 9: результати одно-стороннього дослідження

Дата публікації статті:

5 червня 2024

Розкриття конфлікту інтересів:

Кайю Гао працює в Shanghai Refreshgene Therapeutics Co., Ltd., а Чжен-Ї Чен є співзасновником Salubritas Therapeutics. Інші учасники не мають конфліктів інтересів.